介紹
據估計，2021年全球20-79歲人群的糖尿病患病率為10.5%，涉及約5.366億人(Sun et al.， 2022)。此外，到2045年，這一比例可能會上升到12.2%，約有7.832億人患有糖尿病(Sun et al.， 2022)。除了遺傳易感性和不健康的生活方式外，空氣污染也是糖尿病發生發展的重要誘發因素(Tao et al.， 2015)。空氣污染影響機體的葡萄糖耐量、胰島素敏感性和血脂濃度，可能導致II型糖尿病(T2D)及其相關后遺癥的發生(Eze et al.， 2015;Chen et al.， 2016;莊等人，2010)。有研究發現，O3與人群中糖尿病的發病率呈正相關，也可能作為獨立因素在糖尿病的發生發展中發揮作用(Orioli et al.， 2018;Wang et al.， 2022)。此外，O3污染近年來一直在增加。2000年至2019年，全球74%的城市夏季O3的日更大8 h值上升(年平均上升0.6%)(Sicard et al.， 2023)。考慮到人體接觸O3的必然性，吸入O3對機體糖脂代謝的影響是值得研究的。
毒理學研究表明，O3暴露會影響主要器官調節代謝的功能，導致葡萄糖耐受不良和高脂血癥(Shore, 2019)。肝臟是哺乳動物調節糖代謝的主要器官，與其他器官一起維持血糖穩態。O3暴露導致大鼠肝臟糖脂代謝相關應激激素異常釋放，糖脂代謝相關基因mRNA表達發生改變(Miller et al.， 2015,2016a)。然而，具體的生物學過程尚未闡明。
值得注意的是，肝臟的大多數代謝和分泌功能似乎是由晝夜節律調節的，包括葡萄糖代謝(Reinke和Asher, 2016)。流行病學研究和實驗證據表明，晝夜節律的中斷或擾動會增加患各種肝臟疾病的風險，甚至可能導致糖尿病、肥胖、代謝綜合征和癌癥(Bray和Young, 2009;Froy, 2010;Sahar and Sassone-Corsi, 2009)。哺乳動物的晝夜節律是由一個核心的轉錄和翻譯反饋回路控制的。編碼核心時鐘機制的基因主要包括腦和肌肉類art蛋白1 (Bmal1)、晝夜運動輸出周期kaput (clock)、周期(Per)和隱色素(Cry) (Takahashi, 2017)。這些中心時鐘基因的定期振蕩活動負責代謝功能的日常節律。
先前的研究發現，Bmal1或Clock基因敲除小鼠出現低血糖、糖耐量受損和胰島素敏感性降低(Marcheva et al.， 2010;Rudic et al.， 2004)。負調節因子Per2和Cry也被證明對維持葡萄糖代謝穩態至關重要(Doi et al.， 2010;Froy, 2010;Yang等人，2009)。此外，越來越多的證據表明，生物體對外源物質的反應可能會破壞其自身的晝夜節律，并導致一系列不良后果(Prokkola和Nikinmaa, 2018)。3,3 ' 4,4 '， 5-五氯聯苯(PCB126)和環境細顆粒物(PM2.5)等環境污染物不僅會損害小鼠肝臟的晝夜節律振蕩，還會導致糖脂代謝紊亂(Li et al.， 2020;Shen等人，2019)。鑒于肝臟自主生物鐘在維持肝臟糖脂代謝穩態中的重要作用，o3誘導的糖代謝改變是否與晝夜節律有關還有待驗證。
本研究的目的是:(1)研究O3是否會引起小鼠肝臟損傷或葡萄糖代謝變化，(2)確定O3是否會引起小鼠肝臟晝夜節律的改變，(3)進一步闡明O3誘導的葡萄糖代謝變化與晝夜節律的關系。
動物實驗
6周齡雄性無特異性病原體C57BL/6小鼠來源于北京維特河實驗動物科技有限公司(北京，中國)。動物在標準條件下自由進食和飲水，在12小時的明暗循環下飼養，8:00開燈，記錄為ZT0(24)， 20:00關燈，記錄為ZT12。適應1周后，將小鼠隨機分為兩組，每組36只，每籠n = 6只，分別為潔凈空氣對照組(Con)和O3組(O3)。
先前的研究表明，大鼠需要比人類高4-5倍的O3濃度才能匹配人類肺部的O3誘導炎癥反應(Hatch et al.， 1994,2013)。小鼠的呼吸頻率是大鼠的1.5-3倍。基于上述研究，結合8小時(0.075 ppm)中國國家環境空氣質量標準O3濃度，選擇0.5 ppm作為小鼠暴露的O3濃度。O3組小鼠暴露在0.5±0.05 ppm的O3環境中28天(4 h/天，ZT0-ZT4)，對照組小鼠暴露在類似的室內過濾空氣中。(
臭氧發生器、實時臭氧監測儀、臭氧尾氣處理裝置均購自中國北京同林科技)。暴露于O3四周后，從ZT4開始，在24小時內每4小時采集一次血液和肝臟樣本。血清樣本保存在−80?C，供以后分析。肝臟邊緣制備組織病理切片，其余部分用預冷生理鹽水沖洗，然后快速冷凍于液氮中，保存于- 80?C。所有動物實驗均按照山西大學科學研究委員會批準的指導方針進行。
想了解更多實驗數據，可查找原文，謝謝。
Circadian rhythm disturbances involved in ozone-induced glucose metabolism disorder in mouse liver
Yaru Zhang , Zhipeng Yan , Nan Nan , Guohua Qin *, Nan Sang
College of Environment and Resource, Research Center of Environment and Health, Shanxi University, Taiyuan, Shanxi 030006, People’s Republic of China
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